May 18, 2023
깊은 표현형 분석과 평생 궤적을 통해 C57BL/6J 마우스의 노화 과정에 대한 수명 조절 인자의 제한된 효과가 드러났습니다.
Nature Communications 13권, 기사 번호: 6830(2022) 이 기사 인용 16k 액세스 8 인용 416 Altmetric Metrics 세부 정보 노화 생물학에 관한 현재 개념은 주로 다음과 같습니다.
Nature Communications 13권, 기사 번호: 6830(2022) 이 기사 인용
16,000회 액세스
8 인용
416 알트메트릭
측정항목 세부정보
노화 생물학에 관한 현재의 개념은 주로 수명을 조절하는 요인을 식별하기 위한 연구를 기반으로 합니다. 그러나 노화에 대한 유일한 대용 척도로서의 수명은 특정 병리학에 의해 제한될 수 있기 때문에 제한적인 가치를 가질 수 있습니다. 여기에서는 노화된 수컷 C57BL/6J 마우스의 수백 가지 마커를 분석하기 위해 대규모 표현형 분석을 사용합니다. 각 표현형에 대해 우리는 젊은 성인 기준에 비해 연령에 따른 변화가 처음으로 감지될 수 있는 시기를 결정하기 위해 평생 프로필을 설정합니다. 우리는 노화에 대한 가능한 대응을 위해 주요 수명 조절 장치(추정적 노화 방지 중재, PAAI)를 조사합니다. 중요한 것은 대부분의 이전 연구와는 달리 우리는 연구 설계에 연령에 따른 표현형 변화가 감지되기 전에 PAAI를 받은 어린 치료 동물 그룹을 포함한다는 것입니다. 많은 PAAI 효과는 연령에 따른 변화가 감지되기 훨씬 전에 표현형에 영향을 주지만 중요한 것은 표현형 변화의 속도를 바꾸지 않는다는 것입니다. 따라서 이러한 PAAI는 노화에 미치는 영향이 제한적입니다.
지난 수십 년 동안 효모, 벌레, 파리 및 생쥐를 포함한 다양한 모델 유기체에서 수행된 대규모 연구를 통해 수백 가지의 유전적 변이뿐만 아니라 수많은 식이 요인, 약리학적 치료 및 기타 환경 변수가 확인되었습니다. 동물의 수명1,2,3. 노화의 생물학에 관한 현재의 개념4은 대부분 이러한 수명 연구의 결과를 기반으로 합니다. 그러나 이러한 요인들이 수명 연장 외에도 실제로 노화를 늦추는지 여부(특히 포유류 모델의 경우)에 대한 질문을 해결할 수 있는 데이터는 훨씬 적습니다.
수명은 생리적 시스템의 일반적인 쇠퇴에 의해 직접적으로 제한되기보다는 노년과 관련된 특정 병리에 의해 제한될 수 있다는 것이 잘 알려져 있기 때문에 수명과 노화를 구별하는 것이 중요합니다. 예를 들어 다양한 설치류 종에서 자연적인 수명 종료는 치명적인 종양성 장애의 발생으로 인해 발생하는 경우가 많습니다. 암은 ca. 다양한 마우스 계통5,6,7,8,9,10에서 연령 관련 자연 사망의 70~90%가 발생합니다. 따라서 노화에 대한 유일한 대리 척도로서 수명에만 의존하기보다는 노화를 보다 직접적으로 연구할 필요성이 강해졌습니다.
'노화'는 젊은 성인(즉, 완전한 성장과 성숙을 달성한 개인)을 여러 생리학적 시스템에 걸친 기능적 변화, 다양한 연령 관련 질병의 위험 증가, 노인으로 변화시키는 과정을 통칭하는 용어로 사용됩니다. 높은 사망률3,11,12. 이는 다양한 수준의 생물학적 복잡성(분자, 세포, 조직 및 유기체 수준)에 걸쳐 있으며 사실상 모든 조직 및 기관 시스템에 영향을 미치는 수많은 표현형 변화의 축적과 관련이 있습니다13,14. 따라서 노화는 여러 조직, 기관 시스템 및 생물학적 복잡성 수준을 포괄하는 수많은 연령에 민감한 특성에 걸쳐 젊은 성인기에서 노년기에 이르기까지 연령에 따른 표현형 변화를 평가함으로써 분석적으로 접근할 수 있습니다15,16.
심층 표현형 분석은 분자, 세포, 생리학적, 병리학적 수준의 변화를 고려하여 노화와 관련된 다양한 표현형 변화를 포착하는 강력한 접근 방식입니다. 그들은 조직과 기관 전반에 걸쳐 발생합니다10,15,16,17. 따라서 이 접근법은 이전에 수명 연장 및 잠재적으로 노화 지연과 연관되었던 유전적 변이, 경로, 식이 또는 약리학적 요인을 평가하는 데 이상적으로 적합합니다. 심층 표현형 분석은 수백 가지 매개변수를 검사하며, 그 중 다수는 어린 동물과 늙은 동물 사이에서 다를 것으로 예상됩니다(이하 연령에 민감한 표현형, ASP라고 함). 이는 주어진 개입이 노화의 징후 및 증상의 기본이 되는 생물학적 과정과 상호 작용하는지 여부와 방법을 해결하는 데 집합적으로 사용될 수 있습니다(그림 1a).
1 to effect sizes overall larger in old mice). Similar results were obtained using intraclass correlation analyses (Fig. 3g; ICC = 0.83, p = 1.88E−11) which reflect not only the degree of correlation but also the agreement between measures in the young and old group. For instance, consistent with prior research16,75, advancing age led to an increased latency to respond on the hot plate test, indicative of aging-associated alterations in nociceptive function, and the Ghrhrlit allele antagonized this aging-associated phenotype (Fig. 3c). However, we found similar effects of the Ghrhrlit allele in old mice as well as in young animals that were younger than the age at which age-dependent changes in this phenotype are first detectable (Fig. 3c). Statistical comparison of genotype effect sizes in young mice vs. effect sizes in old mice revealed only five cases in which there was a significantly larger Ghrhrlit effect in the aged group of animals (Fig. 3g), for instance blood hemoglobin concentration or plasma alkaline phosphatase activity. In most cases, however, effect sizes in young and old mice were not significantly different (Fig. 3g; Supplementary Data 7, 8). Hence, based on the analysis of genotype effect sizes in young vs. old mice, only ca. 5.2% of ASPs were countered by the Ghrhrlit allele in ways consistent with either the “rate effect model” or “combined rate/baseline effect model” introduced in Fig. 1b (larger effect in old than in young). Ca. 34.4% of all ASPs were countered in ways consistent with the “baseline effect model” shown in Fig. 1b (effect in old not larger than in young). As mentioned above, the remaining ASPs were either not affected (ca. 36.5%), accentuated (ca. 18.8%) or could not be evaluated (5.2%). Clear correlations between genotype effects within young vs. aged animals were also observed when we analyzed either ASPs accentuated by genotype (Fig. 3h; ICC = 0.53, p = 0.009), age-insensitive phenotypes influenced by genotype (Fig. 3i; ICC = 0.73, p = 2.10E−07) or all of these categories combined (Fig. 3f; ICC = 0.75, p = 2.74E−19). Together, these observations indicate that Ghrhr genotype effects were, overall, largely independent of age and this was the case for the set of ASPs countered by genotype and other phenotypic categories (Fig. 3f–i)./p>12 fl) and total white blood cell count (WBC)./p>
한국어
English
Français
Deutsch
Español
Italiano
Português
日本語
Русский
홈페이지